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JCO:阿柏西普合并FOLFIRI方案可显著改善晚期转移

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阿柏西普ZALTRAP® (Aflibercept)日前获批进入英国市场,用于转移性晚期结直肠癌患者的治疗。对于经含奥沙利铂方案治疗后进展的转移性晚期结直肠癌患者,已证实阿柏西普可显著性改善患者生存。

美国食品药品管理局FDA上周批准了第一个抗肿瘤生物类似药,贝伐珠单抗的仿制药,这是瑞士药企罗氏的最畅销生物药,安维汀的生物类似药。

4008com云顶集团,今日,FDA首次批准了生物仿制药物ABP-215在成人结直肠癌、肺癌、脑肿瘤、肾癌和宫颈癌中的适应证。

法国Sanofi公司以及Regeneron Pharmaceuticals公司宣布,阿柏西普ZALTRAP® (Aflibercept)已投放市场,这款药物被批准添加到FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶),可以改善经奥沙利铂治疗后的转移性晚期结肠癌病人的生存期。结直肠癌是英国第二大致死性癌症。晚期会发展为难治性疾病且至今可供选择的有效治疗方案仍极其有限。

由安进公司提交申请,这个生物类似药的获批,标志新的选择和新一轮价格竞争。

ABP-215批准的适应证有:

阿柏西普ZALTRAP是一种靶向生物药物,应用于经含奥沙利铂方案治疗后进展的晚期转移性结直肠癌患者,与安慰剂添加FOLFIRI方案治疗相比,阿柏西普加FOLFIRI方案可显著改善总生存期 (13.5 vs 12.06 月 对照组HR=0.817 (95% CI, 0.713 to 0.937; p=0.0032),无进展生存期 (6.9 vs 4.67 月对照组(HR=0.758 95% CI, 0.661 to 0.869; p=0.00007),肿瘤总应答率等。对于经贝伐单抗既往治疗和经贝伐单抗单纯治疗的预设患者亚群分析中,也观察到阿柏西普对OS 和PFS的改善与上述分析一致。

“为患者带来新的生物仿制药,特别是对于现有治疗成本高的疾病来说,这是帮助刺激竞争的重要途径,可以降低医疗保健成本,增加获得重要疗法的机会,”FDA局长Scott Gottlieb亲自在一份声明中表示。

1.联合5-FU为基础治疗一线或二线的转移性结直肠癌;

作为一种表皮生长因子靶向药物,阿柏西普的作用模式较为独特,它可以结合血管原性因子VEGF-A并独特地靶向VEGF-B以及胎盘生长因子。阿柏西普是一种多重抗血管生成因子,并通过阻止肿瘤内部或外周新生血管生成而阻滞肿瘤生长或扩散。

“我们将继续努力,确保生物类似药物迅速上市,并确保这些药符合FDA严格的金标准的安全性和有效性的过程。”他补充说。

2.二线联合氟尿嘧啶-伊立替康或氟尿嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗治疗一线贝伐珠单抗进展的转移性结直肠癌;

“MCRC是一种难治性疾病。近年的目标是开发效率更高、副作用更小的靶向治疗方案。”英国Northwood临床肿瘤学家、Macmillan首席胃肠道肿瘤专家Macmillan博士评论道,“阿柏西普是一种可延长晚期结直肠癌患者生存期的新药,在未来它还具有显著性改善mCRC生存率的潜力。”

这个生物类似药,Mvasi被批准用于治疗成年患者的结直肠癌,肺癌,脑瘤,肾癌和宫颈癌的。 具体适应症包括:

3.一线联合卡铂和紫杉醇治疗不可切除的,局部进展的,复发或转移性的非鳞非小细胞肺癌;

随着时间的延长,与安慰剂对照组相比,阿柏西普治疗组患者展现出持久的高生存率,mCRC患者的生存率在第18个月时为阿柏西普组38.5% (95% CI, 34.3 to 42.7) vs 安慰剂组30.9 (95% CI, 26.9 to 34.8),24个月时则为阿柏西普组28.0% (95% CI, 23.7 to 32.4) vs安慰剂组18.7% (95% CI, 14.9 to 22.5)。第30个月时,阿柏西普组的生存率几乎达到安慰剂组的两倍,分别为22.3% (95% CI, 17.8 to 26.8) vs 12.0% (95% CI, 8.0 to 16.0)。

转移性结肠直肠癌。与基于5-氟尿嘧啶的化疗联合用于一线或二线治疗。 但是,Mvasi不得用于手术切除的结肠直肠癌的辅助治疗。

4.单药治疗既往治疗进展的恶性叫胶质瘤患者;

云顶集团登录,随着2013年2月欧盟委员会代表27个成员国批准MA,阿柏西普也开始投放英国市场。批准MA的决议是基于临床III期VELOUR试验结果,这是一项多国合作、随机双盲试验,评估了FOLFIRI方案添加阿伯西普或安慰剂后治疗晚期转移性结直肠癌的效果。这一研究对1226例经含奥沙利铂方案治疗后的晚期转移性结直肠癌患者展开随机治疗。

转移性结肠直肠癌。与氟嘧啶 - 伊立替康或氟嘧啶 - 奥沙利铂联合化疗,用于二线治疗在一线贝伐珠单抗方案转移的患者。

5.联合干扰素α治疗转移性肾细胞癌;

关于阿柏西普

非鳞状非小细胞肺癌。与卡铂和紫杉醇组合,用于一线治疗不可切除,局部晚期,复发或转移性疾病。

6.联合紫杉醇或顺铂治疗难治,复发或转移性宫颈癌。

2013年2月份批准将阿柏西普添加到FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶),可以改善已使用过奥沙利铂的转移性结肠癌病人的生存期。阿柏西普是一种血管生成抑制剂,同时也是一种靶向性生物制剂,已证实可以显著改善经含奥沙利铂方案治疗后进展的转移性晚期结直肠癌患者生存。阿柏西普是一种多重抗血管生成药物,作用模式新颖,英国批准其可心按照任何许可的治疗方案应用。

进行性脑胶质细胞瘤。改善客观反应率。没有数据可以显示,贝伐珠单抗产品能改善疾病相关症状或生存。

截止到目前,有很多生物仿制药正在等待着FDA的批准,包括MYL-1401O。

2011年11月眼科液体制剂阿柏西普注射液被批准用于年龄相关性黄斑变性的治疗;2012年9月21日,FDA批准该公司的眼科液体制剂阿柏西普注射液用于视网膜中央静脉阻塞后黄斑水肿。

转移性肾细胞癌,与干扰素α组合。

他们期待今年年末FDA能批准该药物在HER-2阳性乳腺癌、HER-2阳性胃癌、胃食管交界处肿瘤的适应证。

阿柏西普的黑框警告警示医疗护理人员,该药能导致严重而有时是致命的出血,包括胃肠道出血或甚至是穿孔。该药还可影响伤口愈合。接受阿柏西普联合FOLFIRI化疗的患者最常见的不良反应是白细胞计数降低,腹泻,口腔溃疡,疲劳,高血压,尿蛋白增加,体重减轻,食欲降低,腹痛和头痛。

持续,复发或转移的子宫颈癌。与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康联合使用。

今年7月份,FDA ODAC投票一致支持了这一决定,今天终于迎来了FDA的正式批准。

2011年11月眼科液体制剂阿柏西普注射液被批准用于年龄相关性黄斑变性的治疗;2012年9月21日,FDA批准该公司的眼科液体制剂阿柏西普注射液用于视网膜中央静脉阻塞后黄斑水肿。

但是,FDA特别强调,安进的这个Mvasi作为生物类似药获批,不能作为代替使用的产品(It has been approved as a biosimilar, not as an interchangeable product.)。

该批准主要基于对比贝伐珠单抗和该仿制药的临床研究210120265和药代动力学研究20110216,如下是临床研究的主要内容。

关于VELOUR研究

这是美国与欧洲在生物类似药批准上存在显着差异的地方。

20120265试验是一个随机、双盲,在晚期NSCLC中对比ABP-215有效性与安全性的临床研究。

研究表明,将阿柏西普添加到FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶),可以改善已使用过奥沙利铂的转移性结肠癌病人的生存期。这项研究首次表明阿柏西普对转移性结直肠癌的疗效,为病人增加了一个新的治疗选择。

在美国,FDA批准的所有生物类似药中,没有一种是能代替原研生物药的。为了能够代替,生物类似药厂家还有进行互换性研究。

所有患者接受15mg/kg的ABP-215或贝伐珠单抗联合卡铂治疗6周期。

其实,早在上个月,FDA已经批准了阿柏西普联合FOLFIRI方案的应用,也主要是基于上述研究。该研究在线发表在9月4日的JCO杂志上,作者指出FOLFIRI是常见的治疗方法,常联合贝伐单抗或表皮生长因子受体的单克隆抗体进行治疗。

为此,德国药企,勃林格殷格翰最近招募第一名患者参加可互换性研究,目的是在美国市场上推出可互换的修美乐的生物类似药。尽管,勃林格的阿达木单抗的生物类似药已经获得FDA批准。

ABP-215与贝伐珠单抗组的客观缓解率分别为39% vs 41.7%(RR, 0.93; 95CI: 0.8-1.09),两组分别有2例患者完全缓解。

为了调查阿柏西普的疗效,研究组纳入1226名使用过奥沙利铂方案疾病出现进展的病人。他们被随机分配接受FOLFIRI联合阿柏西普或安慰剂的治疗,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。阿柏西普组的反应率为19.8%,明显高于安慰剂组的11.1%。阿柏西普组的中位生存期明显延长(13.50 vs 12.06个月),中位无进展生存期也明显改善(6.90 vs 4.67个月)。这些疗效都是一致的,无论病人之前是否接受过贝伐单抗的治疗。

修美乐是世界上最畅销的生物药。

ABP-215组的部分缓解率为38.4%,贝伐组为41.1%。

研究人员指出,FOLFIRI治疗最常见的不良反应如腹泻、口腔炎、感染、中性粒细胞减少及相关并发症等,当和阿柏西普联合时,这些不良反应会更加严重。抗VEGF治疗相关的毒性例如高血压和黏膜出血也比较常见。

与其他新药上市显得很不同,尽管安进获得了贝伐珠单抗的生物类似药批准,这个位于加州的公司既没有产品上市的日期,也没有定价。

实验组和对照组的缓解持续时间分别为5.8个月 vs 5.6个月。

FDA批准阿柏西普时做出了黑框警告,提醒医务人员该药物可能会导致严重的有时是致命的出血,包括胃肠道出血。阿柏西普还会使伤口愈合更加困难。不良事件导致阿柏西普组有26.8%患者终止治疗,安慰剂组为12.1%。

其中的原因在于,生物类似药企必须要和原研药厂来一场“专利舞蹈”。

40%的患者的无进展生存可评估,实验组和对照组的PFS分别为6.6个月 vs 7.0个月。

总体而言,阿柏西普联合FOLFIRI方案的疗效是强大的,该联合方案为之前接受过奥沙利铂的病人提供了一个新治疗选择。

只是,这场舞蹈不像通常想象的浪漫,许多药企深陷其中,数月不能脱身,产品上市也就因此搁浅。

ABP-215在安全性方面与贝伐珠单抗类似,两组不良反应、严重不良反应、治疗30天内死亡、停药率等均无显着差异。

安维汀针对血管内皮生长因子,通过预防或减少血管形成,从而预防或减少肿瘤恶化。安维汀治疗多达7个以上的肿瘤类型,可谓抗癌药中的“广谱”抗癌药。根据彭博社的报道,安维汀去年销售了30亿美元,是真正的生物药一哥。根据治疗肿瘤类型的不同,安维汀一年的治疗费用在73,000美元到148,000美元之间。

实验组与对照组3度以上不良反应发生率分别为42%和44%。

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FDA首次批准仿制药物的适应证,具有划时代的意义。也期待着这些药物的批准能快速传至中国,使药品价格进一步下降,造福患者。

使用贝伐珠单抗的患者人数众多,分析师表示。拥有如此多的患者,生产原研生物药的药企可以利用已有的市场来阻止竞争者的来袭,咨询公司Avelere Health的资深副总裁Gillian Woolbett在彭博的采访中表示。

贝伐珠单抗的高仿药物ABP-215的药代动力学指标、有效性及安全性均与贝伐珠单抗类似。

实际上,在所有FDA批准的7个生物类似药中,目前只有三个产品已经上市。

Uldrick教授表示,FDA提供的药代动力学和生存数据令人信服,并且期待该药物探索其它的适应证。

美国生物类似药批准上市一览

和贝伐珠单抗相同,ABP-215的标签上也写明了有可能造成胃肠穿孔、术后愈合并发症,严重甚至致死性的肺脏、胃肠道、中枢神经系统、阴道出血的风险。

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不光是安进,就连世界药企一哥辉瑞在生物类似药上也深陷专利舞蹈。

位于纽约的辉瑞负责在美国销售另一生物药,类克的生物类似药,由韩国Celltrion公司开发的Infectra。

类克在美国的开发厂家,强生并没有坐等生物类似药的竞争。令人百思不得其解的是,医保公司在其中起到关键作用。

此外,医生和患者在生物类似药使用上也不能等闲视之。

“我们计划开始一个公众计划,更积极地让医生了解生物类似药的批准过程”,FDA局长Scoot Gottlieb对此表示。

这个计划将在一两个月内实施,他说。

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