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日本新药服一次一天内抑制流感

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日本盐野义制药公司近日宣布,治疗流感在研新药S-033188在全球3期临床试验中展现了显着疗效。S-033188是世界上首个创新型、针对流感病毒5′帽状结构依赖性内切酶活性的抑制剂。研究结果显示,与安慰剂相比,其症状缓解时间,其他重要的次要临床终点也取得了积极结果。

今日,业内传来一条重磅消息。由盐野义制药带来的创新抗流感药物 Xofluza(baloxavir marboxil,曾用名 S -033188)得到了加速批准,在日本上市。其合作伙伴罗氏也期待能在更多地区带来这款流感新药。

日本盐野义制药公司在刚刚结束的第六届欧洲流感会议科学工作组上发布了其流感新药S-033188的3期临床研究积极结果。S-033188是世界上首个创新型、针对流感病毒5′帽状结构依赖性内切酶活性的抑制剂。研究结果显示,与安慰剂相比,其症状缓解时间显着减少,其他重要的次要临床终点也取得了积极结果。同时介绍了该研究药物针对A/H7N9的临床前研究数据。

大规模流感传播是一个重大的公共卫生问题,亟需新型流感药物改善目前的治疗方法。在全球范围内,每年因流感传播而导致大约300-500万例严重病例,约25万至50万人死亡。总体来说,流感并发症的高危人群为2岁以下的儿童、65岁以上的老年人、孕妇和有特定疾病,包括慢性心脏病、肺病、代谢疾病以及免疫力底下的人群。

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流感是一个重大的公共卫生问题。流感估计将在全球范围每年可导致3百万至5百万例严重疾病,约25万至50万例死亡。一般来说,流感并发症风险最高的人群包括2岁以下儿童,65岁以上的成人,孕妇以及患有慢性心脏、肺、代谢疾病和免疫系统衰弱的人群。迫切需要疗效更好的新型流感药物。

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最近,随着《流感下的北京中年》一文在朋友圈的刷屏,许多人对流感有了全新的认识。作为一种潜在的重大公共卫生问题,每年流感都能带来约 300-500 万例严重病例,造成约 25-50 万人死亡。对于 2 岁以下儿童、65 岁以上老人、孕妇、以及其他免疫力低下的人群,流感的影响更为严重。

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▲CAP-snatching的分子机制

今日获批的 Xofluza 有望给流感患者的治疗带来重大改变。Xofluza 是一款创新的 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂,也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节,抑制它从宿主细胞中获得宿主 mRNA 5‘端的 CAP 结构,从而抑制流感病毒自身 mRNA 的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶,这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

▲CAP-snatching的分子机制

由于流感病毒基因组很小,其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此,流感病毒的信使RNA需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状尾结构。其中,5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式——夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录——是流感病毒转录起始所必须的。

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由于流感病毒基因组很小,其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此,流感病毒的信使RNA需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状结构和3′-poly尾结构。其中,5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式——夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录——是流感病毒转录起始所必须的。

4008com云顶集团,正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节,又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶,因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程,同时对宿主细胞不造成影响。于是,这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

云顶集团登录,去年 10 月,这款新药的 3 期临床结果得到了公布。与对照组患者相比,接受 Xofluza 治疗的患者在一天后就解决了发烧困扰。对照组的这一数据是 42 小时。此外,接受该药物治疗的患者在 129.2 个小时后回到了流感前的健康状态,这一数字在对照组中是 168.8 个小时,相差将近 40 个小时。

正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节,又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶,因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程,同时对宿主细胞不造成影响。于是,这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

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一些专家指出,这款新药 1 片就能抵得上 10 片当下的标准疗法,且能持续起效 10 天。这让全球任意地区的人,都能用简单、快捷的方式来对抗流感这种严重的流行病。

▲S-033188的作用机制

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盐野义制药公司开发的S-033188便是一种“抢5’帽”依赖的核酸内切酶抑制剂,是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的在研临床新药。该药物的研制目标是流感患者只需要服用一次就可以在一天以内抑制流感症状。

▲Roche Pharmaceuticals 的首席执行官 Daniel O’Day 先生

CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照和主动控制的研究,由1436名甲型或乙型流感患者参与。20至64岁的患者随机按2:1:2的比例随机分配,服用单剂40或80毫克的S-033188、安慰剂或75毫克的奥司他韦 。12至19岁年龄组的患者按2:1的比例随机分配,接受单剂S-033188或安慰剂。筛检时体重小于80公斤的患者接受40毫克的S-033188,而超过80公斤的患者接受80毫克药物。

“这项疗法的优势在于只需要一次服用一颗药片,而不是接受一系列的疗程,” Roche Pharmaceuticals 的首席执行官 Daniel O’Day 先生说道:“我们不用担心因为没有完成整个疗程而产生的潜在耐药性。”

CAPSTONE-1的顶线研究结果包括:与安慰剂相比,S-033188显着的降低了TTAS,从而达到了主要研究终点。S-033188和奥司他韦对TTAS的减少相似。病毒滴度在服药后的第一、第二天和病毒脱落期内,在统计学上显着降低。S-033188的耐受性良好。S-033188的副作用发生率与安慰剂类似。值得注意的是,与奥司他韦相比,S-033188副作用发生率显着下降,尤其是恶心发生率得到降低。

我们期待这款新药尽快能惠及患者,让人类能更好地抵抗流感。

“我们对S-033188,一种新型的帽依赖核酸内切酶抑制剂感到非常兴奋,” Shionogi首席医疗官Tsutae Den Nagata博士说:“这一结果证实了我们之前观测到的显着疗效和药物安全性,而且与奥司他韦相比,病毒载量和病毒脱落期的持续时间都减少很快。”

根据CAPSTONE-1的试验结果,Shionogi计划于今年晚些时候向日本PMDA提交新药申请。Shionogi目前正在进行另一项全球3期临床试验对流感相关并发症的高风险人群进行研究,目前患者招募正在进行中。

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