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微粒与癌症的研究进展

加拿大科学家近日研究发现,癌细胞能够通过释放囊泡与别的细胞进行"通讯"。这些囊泡含有致癌蛋白,当融入到非恶性或轻度恶性细胞后,它们能够引发特定的机制,促进肿瘤生长。这一发现将改变我们对癌组织活动机制的认识,并有可能导致大的临床改革。相关论文4月20日在线发表于《自然—细胞生物学》(Nature Cell Biology)上。 领导此次研究的是加拿大麦吉尔大学的Janusz Rak。他和同事发现,脑肿瘤细胞膜上的一种表皮生长因子受体III型突变体(EGFRvIII,一种致癌蛋白)能够引发产生小的囊泡,这些囊泡携带着数个EGFRvIII的变异副本,研究人员将它们命名为"致癌组"(oncosomes)。令人非常吃惊的是,这些囊泡并不会被限制在产生它们的细胞中,它们也能够转移。 研究发现,这些转移的致癌组会与其它健康或良性肿瘤细胞融合。接着,EGFRvIII会融入到这些细胞的细胞膜中,开始刺激特定的代谢途径以异常和恶性的方式活动。虽然这可能是个短暂的现象,但是这种变化能够通过快速增加细胞数量和刺激血管生长影响肿瘤的行为。 Rak表示,"这一研究证明了癌症是一个多细胞的过程,其中广泛地存在着细胞之间相互‘交谈’的情况。这与传统的观点——单个变异细胞不受控制地增殖以至形成肿瘤——背道而驰。此次发现打开了令人激动的新研究途径,我们同样希望它能够为癌症患者带来积极的效果。" 在医学实践上,癌症患者血液中致癌组的出现可作为临床标记,这意味着医生不必施行入侵性的外科手术或活组织检查就可以筛选肿瘤的分子特征。这无疑又朝着以人为本的个体化医疗迈进了重要一步。

Nat Med:新型“原位疫苗接种”策略或能将肿瘤转化为癌症疫苗工厂

Naqvi等提出第三代聚酰胺-胺树状高分子不仅可以抑制核酸激活Toll样受体以及体外胰腺癌的侵袭性,并且减弱微粒和外泌体的促侵袭作用。利用非肿瘤源性的微粒作为抗肿瘤药物的载体,可以在精准抗癌的同时减少药物的副作用。

核心提示: 加拿大科学家近日研究发现,癌细胞能够通过释放囊泡与别的细胞进行"通讯"。这些囊泡含有致癌蛋白,当

JCI:维生素C可以抑制肿瘤干细胞的产生!

3.2促进血管形成

而近日一项由大连医科大学、中山大学等单位完成的发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究揭开了其中的秘密:压力荷尔蒙肾上腺素引发了一系列生物化学反应,导致了癌细胞生长和转移。

尽管大多数研究一致证实微粒有促凝作用,但实际上微粒同样具有抗凝活性,微粒可以诱导组织因子途径抑制物的产生,激活蛋白C及其受体,促进血栓调节蛋白以及纤溶酶、尿激酶的产生。

Cell:鉴定出阻止肿瘤转移但不杀死癌细胞的药物

虽然癌细胞微粒能够促使癌细胞免疫逃逸,但Battisti等提出癌细胞微粒有更强的免疫原性,并通过活性氧介导树突状细胞吞噬体的碱化来调节抗原交叉呈递机制,促进T细胞识别及清除肿瘤细胞。

doi:10.1016/j.cell.2018.11.046

微粒的PS及TF与凝血密切相关,癌症患者体内存在的高水平促凝微粒主要为组织因子微粒,这种微粒多来自于癌细胞。TF-MPs通过P选择素糖蛋白配体1与P选择素相互作用被募集到血栓块中,促进血栓形成;也可以通过活化蛋白酶激活受体2促进内皮细胞TF与F7a结合成复合物,激活外源性凝血途径。微粒表面带负电荷的PS可以作为催化基团来激活凝血因子X和V,促进凝血。多个研究发现癌细胞TF-MPs是血栓形成的危险因素,并且可以识别出抗凝获益的患者。Mege等也提出,含纤维蛋白的微粒可以作为一种新的生物标记来预测癌症相关的血栓栓塞事件和低存活率。但Date等提出癌症患者只有在炎症反应和高水平TF-MPs共存时才能诱导血栓形成。化疗后的癌细胞释放含PS和TF的微粒增多,并诱导中性粒细胞形成中性粒细胞胞外DNA结构,NETs可以提供与纤维蛋白结合紧密的支架,并促进血小板与红细胞间的黏附作用,改变血凝块的形态,通过降低渗透性及增加对纤溶酶的抗性来产生稳固的血栓。此外,EMPs表面的细胞间黏附分子-1与单核细胞β2整合素结合诱导TF释放,激活外源性凝血途径,而PMPs的促凝活性是血小板的50-100倍。

谷 君 说

3.3促进增殖和转移

这项新的研究依赖于操纵树突细胞,其中树突细胞是免疫系统的重要组成部分,它们的主要功能是加工抗原,并将它们呈递给T细胞,此外,它们起着信使的作用,将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。然而,一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。

血管形成对肿瘤的增殖和转移至关重要,内皮细胞增殖形成血管网,为肿瘤提供营养物质和氧。微粒可以与内皮细胞互相作用,促进新生血管形成。

该研究证实化疗杀死的卵巢癌细胞诱导周围的巨噬细胞释放大量化学物质。这些被称为细胞因子和脂质介质的化学物质共同创造了有利于肿瘤生长和存活的环境。"传统的癌症疗法是一把双刃剑

用于控制癌症的治疗方法也有助于它的生存和发展,”BIDMC病理学系博士后研究员Gartung说。“为了防止肿瘤在治疗后复发,必须中和治疗产生的碎片固有的肿瘤促进活性。”

Nature:源自人肠道微生物组的共生菌混合物诱导抗肿瘤免疫反应

作为一家临床阶段公司,Vedanta Biosciences致力于开发一种新的免疫介导的疾病治疗方法,这种方法基于合理确定的源自人类微生物组的细菌混合物。如今在一项新的研究中,Vedanta Biosciences公司报道了一种新发现的抗肿瘤免疫机制,这种机制涉及人体肠道菌群诱导产生干扰素γ的CD8 T细胞在肠道和肿瘤中积累。这项研究是由日本庆应义塾大学医学院的Kenya Honda博士(也是Vedanta Biosciences公司的科学联合创始人)领导的。Honda及其团队鉴定并筛选出一种合理确定的源自人类微生物组的细菌菌株混合物,这种细菌菌株混合物利用这种抗肿瘤机制,并协同性地加强对免疫检查点抑制剂和免疫挑战作出的反应。

基于这项研究,Vedanta Biosciences公司证在推进VE800,即一种受到专利保护的临床候选药物,旨在增强抗癌免疫反应。该公司计划在2019年启动临床试验以便评估VE800与百时美施贵宝公司开发的免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab, 商品名为OPDIVO)的联合使用。

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Sci Rep:重磅!新型免疫疗法或能将人类细胞转化成为微型的抗肿瘤药物工厂

癌症免疫疗法是一种利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤组织的新型疗法,其在治疗某些癌症上发挥了巨大的潜力,然而这种疗法或许并不一定会在每一名患者机体中发挥作用,而且某些类型的疗法甚至还会给患者带来严重的副作用。近日,一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究成功将B细胞转化成了一种特殊的“工厂”,其能帮助组装并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋结构,一旦癌细胞陷入其中,这些小型片状遗传物质就会抑制促进肿瘤生长的基因进行表达;利用这种方法来治疗患乳腺癌的小鼠或许就能让肿瘤发生明显的萎缩。

研究者Maurizio Zanetti教授说道,我们想将这种新方法用于免疫疗法无法发挥作用的患者或情形之中,这类新型疗法优势在于其具有一定的局限性,也就是说,其所带来的副作用会更少,而且作用时间比较长效;患者并不需要进行频繁注射或输注;这种新型疗法能够帮助抵御多种不同类型的肿瘤组织,包括乳腺癌、卵巢奥、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌等。

JNCI:神奇的纳米颗粒或能改善乳腺癌患者的化疗反应且能增强抗肿瘤免疫力

doi:10.1093/jnci/djy131

近日,一项刊登在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中,来多伦多大学的研究人员通过研究将调控肿瘤的纳米颗粒与多柔比星相结合来增强临床前乳腺癌模型对化疗的反应,这种组合性的策略能够有效增强机体的抗肿瘤免疫力,未来有望帮助治疗癌症患者。化疗是很多癌症的一线疗法,然而肿瘤微环境的组成通常是疗法有效性的关键屏障,这通常就需要患者接受更高剂量的药物来达到预期的治疗效果;而患者重复高剂量的化疗所带来的副作用常常会给其健康带来潜在的有害效应,比如损伤健康组织和器官等,这些对于患者而言都是致命性的。

研究者Xiao Yu Wu表示,我们所面临的挑战是寻找新的方法,从而以最低剂量的化疗给患者带来较好的治疗效果;这项研究中我们开发出的新型组合性疗法似乎就能够降低肿瘤对多比柔星的耐药性,从而使得化疗在低剂量水平下仍然有效。实际上研究人员发现,利用肿瘤调节纳米颗粒及常用化疗药物联合进行单一治疗就能给临床前癌症动物模型带来60%的治愈率,相比仅用化疗方法而言,还能够让模型机体的肿瘤完全消退,同时增加5倍的预期寿命。

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Science:肠道微生物组竟能控制肝脏中的抗肿瘤免疫反应

doi:10.1126/science.aan5931

在一项新的研究中,来自美国、德国和泰国的研究人员发现肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联。他们证实在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能。这些发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。

研究者Tim Greten表示,我们利用不同的肿瘤模型发现如果用抗生素治疗小鼠来消灭某些细菌,那么这就能够改变肝脏中的免疫细胞组成,从而影响肝脏中的肿瘤生长。这是我们从基础研究中学到的知识如何能够让我们深入了解癌症和可能的治疗方法的一个很好的例子。”微生物组是生活在身体内或身体表面上的细菌和其他微生物的集合。在人类中,人体总微生物组的最大部分存在于肠道中。尽管对肠道微生物组与癌症之间的关系进行了广泛的研究,但是人们对肠道细菌在肝癌形成中的作用仍然知之甚少。

Nature:揭示激酶Mst1和Mst2有助启动抗肿瘤免疫反应

在一项新的研究中,来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员鉴定出两种隐藏的驱动因子,它们影响抵抗癌症和感染的T细胞的产生。这两种隐藏的驱动因子是激酶Mst1和Mst2。他们证实Mst1和Mst2一起调节不同的树突细胞亚群的功能,其中树突细胞是适应性免疫系统(包括对癌症免疫治疗至关重要的T细胞)中的关键调节物。

研究者表示,树突细胞对激活适应性免疫反应是至关重要的,包括启动抵抗肿瘤的T细胞。但是对不同树突细胞亚群的不同功能的调控仍未得到很好的理解。我们想改变这种情形。这些研究结果为开发通过调节树突细胞的活性从而塑造这种免疫反应来治疗癌症或免疫疾病的新策略提供了线索。

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3微粒与癌症的关系

本文中,小编整理了多篇研究论文,共同解读科学家们近年来在抗肿瘤研究领域取得的新进展,分享给大家!

但淋巴细胞微粒表现出显著抑制肿瘤生长的作用,LyMPs的抗增殖作用是通过增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p15、p16和p21的表达,将细胞停滞在G0/G1期实现的。Yang等发现LMPs通过降低VEGF水平来抑制肺癌增殖,但是敲除低密度脂蛋白受体后,Lewis肺癌细胞对LMPs的吸收减少,从而减弱了LMPs对细胞生长和血管内皮生长因子A表达的抑制作用。

乳腺癌最致命的方面是癌细胞转移,即癌细胞在全身扩散。如今,在一项新的研究中,来自瑞士巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员发现一种抑制癌细胞转移形成的化合物。癌细胞转移的产生导致90%以上的癌症相关死亡,而且患有转移性癌症的患者被认为是无法治愈的。Aceto及其团队鉴定出一种抑制恶性癌细胞扩散及其转移-播种(metastasis-seeding)能力的药物。

微粒可改变肿瘤微环境,以正反馈机制促进肿瘤生长,导致多重耐药且可作为肿瘤进展的生物学标记。在癌症血栓形成过程中,癌细胞微粒激活蛋白酶活化受体-1,促进肿瘤的侵袭和进展。Das等报道,在乳腺癌中,PAR2通过蛋白激酶磷酸化激活Rab5a,使肌动蛋白聚集从而促进微粒的释放,微粒则通过p38丝裂原活化的蛋白激酶途径促进癌细胞转移。Zhang等发现循环肺癌细胞微粒在肺实质被巨噬细胞摄取后诱导CCL2产生,并招募CD11b Ly6Chigh炎性单核细胞到肺部成熟为F4/80 CD11b Ly6C-的巨噬细胞,这种巨噬细胞可产生IL-6,引发纤维蛋白沉积,通过改变肿瘤微环境促进肺癌增长。Mezouar等发现在胰腺癌动物模型中,使用抗血小板药物可以阻止癌细胞微粒在血栓形成的部位积聚,恢复凝血活性,使肿瘤缩小,抑制癌细胞转移及进展。卵巢上皮癌患者常出现血小板增多症,并导致预后不良,但具体机制未明,Tang等发现卵巢癌SKOV3细胞的分泌性磷脂酶A2型Ⅱa通过调节PMPs转移miR-939,从而促进卵巢上皮-间质细胞间转换及癌症的进展。又有研究发现,癌细胞TF-MPs促使产生活化的凝血酶X,并通过PAR-1激活静止的内皮细胞,上调E选择素和IL-8的表达,促进癌症的转移。Liang等发现非小细胞肺癌患者PMPs携带高水平的miR-223,在体外共同培养PMPs和肺癌A549细胞株,可以使miR223转移至A549细胞,并抑制EPB41L3表达而促进A549细胞的增殖。此外,血小板和PMPs可以通过帮助癌细胞免疫逃逸来直接促进癌细胞转移,并且可以作为肿瘤发展的生物学标记。Xiao等发现口腔癌细胞微粒通过Shh/RhoA信号途径在原发肿瘤和转移病灶中促进血管生成及肿瘤生长。Ma等发现肿瘤细胞微粒被肿瘤相关巨噬细胞摄取后,激活cGAS/STING/TBK1/STAT6信号通路,诱导TAM向M2型极化,促使肿瘤生长、转移及癌症干细胞的发展。

doi:10.1172/JCI121685

3.1促进血栓形成

近日,一篇发表在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自西奈山医院的科学家们通过研究开发了一种新型的癌症免疫疗法,即将免疫刺激剂直接注入到肿瘤中来训练机体免疫系统对肿瘤进行破坏;这种“原位疫苗接种”(situ vaccination)的方法在恶性淋巴瘤患者中表现良好,以至于研究人员正在乳腺癌和头颈癌患者中进行相应的临床试验。

细胞凋亡或激活时细胞骨架的重塑是微粒形成的关键。细胞激活时微粒的形成依靠细胞内的钙离子增加、激酶和钙蛋白酶的激活、磷酸酶的抑制。翻转酶(scramblase)和外翻酶的激活导致细胞膜内PS翻转至细胞膜外,钙敏感酶激活使细胞膜骨架裂开,在多种酶共同作用下,细胞膜骨架不稳定,微粒脱落形成。其他参与微粒形成的酶包括氨基磷脂异位酶、蛋白质二硫化物异构酶、酸性鞘磷脂酶等。在细胞凋亡早期,Rho磷酸酶酶激活其下游的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶后导致肌球蛋白2紧缩,细胞膜从细胞骨架脱落,微粒释放。虽然目前认为微粒高表达PS,但有研究报道了缺乏PS表达的微粒,这可能是因为PS低表达,或者PS与乳凝集素、内皮细胞发育调节基因-1或蛋白S相结合,无法检测出。

在进行远端转移的过程中,循环肿瘤细胞是离开原发性肿瘤并进入血流的癌细胞。这些所谓的CTC能够作为单个细胞或细胞簇在患者的血液中发现到。CTC细胞簇是癌细胞转移的先驱。Aceto团队已发现CTC细胞簇形成导致促进转移-播种的关键性表观遗传变化。这些变化使得CTC细胞簇能够模拟胚胎干细胞的一些特性,包括它们在保持组织形成能力的同时具有增殖的能力。他们还发现这些表观遗传变化在CTC细胞簇解离后是完全可逆的。

癌细胞微粒携带源癌细胞来源的特殊分子标记物,如上皮细胞黏附分子,人表皮生长因子受体2,趋化因子受体6,细胞外的基质金属蛋白酶,血管内皮生长因子等。癌细胞微粒使癌蛋白和趋化因子在癌细胞间转移,导致一些“侵略”表型水平传播,促进癌症进展。

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除了诊断价值外,循环微粒尚可作为预后、预测的生物学标记。García等发现在转移性乳腺癌患者中,化疗后的EMPs降低提示预后良好,但不能成为预测化疗效果的生物指标。Wang等发现晚期非小细胞肺癌患者中PMPs和EMPs明显升高,并在标准化疗3个月后,稳定组的循环微粒水平较进展组低,化疗3个月后EMPs和EMPs降低的患者1年生存率较高。但Fleitas等发现总微粒水平高的非小细胞肺癌患者总生存期和无进展生存期较长,笔者认为这是所测微粒的不同导致的。Najjar等发现微粒可以预测61%的非小细胞肺癌进展患者,有一定的预测价值。

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肿瘤医学论坛综合整理

在这项研究中研究人员首先展示了慢性压力对肿癌干细胞生长的影响,这是此前研究没有关注的地方。研究人员使用了一种免疫缺陷的小鼠模型,结果发现慢性压力诱导的肾上腺素会促进乳腺癌细胞产生出癌干细胞样的性质,主要通过重置依赖乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase A,ALDHA)的代谢途径来完成。

循环血液中微粒的多少依赖于微粒的形成和清除速度。微粒的清除的主要依靠磷脂酶和蛋白酶对其进行降解,此外,巨噬细胞对微粒的清除也发挥重要作用。微粒表面的PS与巨噬细胞识别微粒相关,另有受体及桥接分子参与巨噬细胞对PS的识别,如乳凝集素和Del-1均可桥接巨噬细胞和微粒表面PS促进微粒清除。

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1微粒的产生

PNAS:新疗法可抑制肿瘤治疗后的复发情况

微粒促进肿瘤耐药的发生,使肿瘤的治疗更为困难。P糖蛋白是细胞膜上的药物外排泵,很多研究发现P糖蛋白参与微粒导致的肿瘤耐药。Zhang等发现紫杉醇耐药的人卵巢癌细胞株A2780/PTX)释放的含P糖蛋白微粒,可以与化疗敏感的癌细胞结合,并将P糖蛋白转移至癌细胞,使化疗药物在癌细胞内重新分布,增加5倍的耐药性。而Yukihiro等发现微粒含有的miR-145和miR-34a与结肠癌对5氟尿嘧啶的耐药相关。Dong等发现肿瘤细胞微粒能够转移一种Ca2 通道至内皮细胞,并通过激活核转录因子—NFATc3,诱导内皮细胞表达P糖蛋白,获得耐药性。

癌症,是一个让人闻之色变的词,会让人感到恐惧和焦虑。因此许多患癌症和接受治疗的女性会经历慢性压力和抑郁。科学家们已经在人和啮齿类动物身上的实验中发现压力会加快癌症的进展,但是并不清楚背后的具体机制。

虽然对微粒的研究已进入快速阶段,但微粒的功能仍需要更深刻的研究。流式细胞仪和电子显微镜是检测和观察微粒的主要手段,但是微粒的提取方式不统一,部分细胞来源的微粒标记也存在分歧,这妨碍了对微粒研究的准确性,期望在未来的研究中能针对微粒提取和鉴定作出统一标准。总的来说,微粒是细胞在激活或凋亡状态下释放的膜外囊泡,参与多种疾病的病理生理过程,并促进癌细胞增殖和转移,有一定的预测预后价值。针对微粒可以制造出靶向治疗药物,为肿瘤的治疗开拓新纪元。

重磅级文章解读科学家们在抗肿瘤领域研究取得的新进展

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癌症免疫疗法---一种让免疫系统识别和杀死癌细胞的方法---已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如,大约40%的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应,从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。在一项新的研究中,来自中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象,证实他们能够通过启动一条平行的途径,将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%。

3.4诊断及预后价值

这种新型疗法包括将一系列免疫刺激剂直接注射到肿瘤位点,第一剂刺激剂能够招募机体中的树突细胞作为免疫部队的“将领”,第二剂刺激剂则能够激活树突细胞指导T细胞直接杀灭癌细胞和多余的非癌变细胞,这种免疫“部队”能够学会如何识别肿瘤细胞的特性以便及时寻找并摧毁癌细胞,同时还能将肿瘤转化称为癌症疫苗的工厂。

单位:北京解放军总医院肿瘤科

最近,由Allison Gartung博士领导的一项研究以卵巢癌模型为研究对象,提出了一种新的抑制肿瘤细胞化疗后复发的方法。研究结果发表于1月份的《PNAS》杂志上。

3.5耐药与治疗

Nature:中美合作揭示增强抗肿瘤反应新方法,可让癌症对免疫疗法的反应率提高至将近100%

膜外囊泡(extracellular vesicles)是由细胞产生的一组异质性较大的亚细胞结构,根据膜外囊泡的大小及形成方式,可以分为3种,其中外泌体直径为30-100 nm,是通过细胞膜内陷然后胞吐形成;凋亡小体(apoptotic body)是细胞凋亡或程序化死亡时产生,直径为1000-3000 nm;微粒介于两者之间,直径为100-1000 nm,来源于各类细胞的亚微米囊泡,缺乏细胞核和合成能力,含有细胞骨架,高表达磷脂酰丝氨酸,可参与促凝、抗凝、促炎、信号转导以及肿瘤的发生发展过程。根据膜表面标记物可以鉴定微粒来源,如:CD31 /CD42-、CD62e、CD105、CD144可鉴别内皮细胞微粒,CD45可鉴别白细胞微粒,CD31 /CD42 、CD61、CD41可鉴别血小板微粒。当机体出现心血管疾病、糖尿病、自身免疫系统等疾病时,微粒水平明显升高,提示其与多种疾病的发病机制相关。微粒作为生物分子的载体,将自身携带的蛋白质(如信号蛋白和受体、骨架蛋白和一些效应蛋白),脂类,核酸(如microRNA、mRNA、DNA)转移至靶细胞,可引起一系列病理生理过程。在癌症中,微粒明显升高,并且与分期相关。微粒能促进肿瘤增殖、转移以及耐药,并可作为诊断和预后的指标。

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微粒的清除

文/T.Shen

EMPs通过β1整合素与内皮细胞互相作用,使Rac1-ERK1/2-ETS信号途径激活以及促进趋化因子2的产生,发挥促进血管生成作用。内皮祖细胞微粒通过α4和β1整合素与内皮细胞结合,转移内皮型一氧化氮合酶和磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路相关的mRNA,刺激血管生成。PMPs调节早期内皮细胞表型和分泌,通过CD31、上调血管内皮钙黏蛋白以及趋化因子受体4表达,增加血管内皮生长因子、表皮细胞生长因子、肝细胞生长因子、粒细胞-巨细胞集落刺激因子的分泌,促进内皮细胞再生。PMPs富含的miRNA Let-7a可转移至靶细胞,使有抑制血管生成作用的血栓反应蛋白1表达减少,促进血管生成。淋巴细胞微粒根据刺激不同发挥促进或抑制血管生成作用,通过黏着斑激酶的激活和ICAM-1、RhoA、VEGF表达的上调诱导毛细血管样结构的形成,也可以通过增加活性氧,上调靶内皮细胞CD36的表达和减少血管内皮生长因子受体及细胞外信号调节激酶磷酸化水平,抑制血管生成。脂肪组织干细胞微粒传递miR-31给内皮细胞,抑制内皮细胞血管生成抑制基因的表达,从而发挥血管生成作用。Sheu等发现晚期肺癌细胞微粒上调促血管生成因素,如VEGF、CXCR4、基质细胞衍生因子-1α、HGF下调纤维化和凋亡的生物学标记,如信号转导蛋白smad3、转化生长因子-β、线粒体Bax蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase 3)、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶来促进血管生成,并明显改善了大鼠肢体缺血。Ko等[40]发现肺癌细胞微粒注入大鼠肺癌模型后,可促进CXCR4 及VEGF 的细胞增殖以及上调eNOS,促进其分泌VEGF而促进肿瘤血管生长和肿瘤增殖。

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癌症是一种特殊的高凝状态,是由促凝和抗凝机制失衡导致。致癌基因和抑癌基因调节的致瘤性转化可以导致高凝状态,如激活的癌基因表皮生长因子受体Ⅲ型突变体增加癌细胞微粒中组织因子和纤溶酶原激活物抑制物-1,并在细胞间传递TF导致高凝状态,另如Met激活,PTWN缺失,K-ras诱导,p53缺失等也促进癌症高凝状态的发生。癌症高凝状态促使血栓形成,最易形成血栓的肿瘤为胰腺癌(5.3%-26.0%)、头部肿瘤(1.6%-26.0%),但乳腺癌(0.4%-8.1%)、前列腺癌(0.5%-1.4%)是血栓伴发率最低的。

目前癌症的确诊仍旧依靠组织病理学检查,但病理标本的获取为有创操作,对于高龄或癌症部位难以取材的患者并不适合。循环微粒有望成为液体活检新的生物学标记。Sun等发现可以通过检测唾液微粒中肺癌相关蛋白实现非侵入性的方式来检测肺癌。Willms等发现血液中EpCAM CD147 肿瘤细胞微粒在非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺癌中水平明显升高,并具有很高的诊断价值,受试者工作曲线下面积高达0.90。Menck等发现携带肿瘤相关蛋白,如黏蛋白1、EGFR和EpCAM的癌细胞微粒在癌症患者中明显升高,并且与肿瘤亚型相关,表达基质金属蛋白酶诱导因子的微粒不依赖肿瘤类型而升高,EMMPsRIN 微粒提示预后差,MUC1、EGFR、EpCAM和EMMPsRIN微粒相结合诊断癌症,AUC高达0.85。

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