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微生物所在流感病毒与宿主互作研究中获新进展

微生物所在NK细胞抗流感病毒功能研究中取得进展 近年来,多种亚型流感病毒的世界范围内流行造成大量人群及牲畜的感染以及死亡。流感病毒感染宿主呼吸道内的多种细胞类型,如纤毛表皮细胞,I型与II型肺泡细胞以及各类免疫细胞。免疫细胞介导的吞噬与杀伤是清除流感病毒感染的重要方式之一,其中,天然免疫系统与适应性免疫系统均参与了这一过程。

4008com云顶集团,流感是最重要的传染病之一,不仅严重威胁人类健康,而且给畜牧业生产造成重大损失。然而,流感病毒的致病机理仍不完全清楚。流感病毒感染宿主的过程中,一方面宿主利用自身防御系统抵抗病毒的入侵,另一方面流感病毒采用多种机制逃避宿主的防御,并劫持宿主的细胞机器来完成其复制过程。近日,中国科学院微生物研究所研究员陈吉龙领导的研究组在流感病毒与宿主相互作用研究中取得新成果:继先前发现长链非编码RNA NRAV在抗病毒天然免疫应答中的调控作用后(Cell Host & Microbe,云顶集团登录,2014; 16:616-626),该研究组最近发现,一类名为Vault RNA的宿主小非编码RNA在流感病毒感染和复制过程中发挥关键性作用。

NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分,参与对多种病毒(如EB病毒EBV、巨细胞病毒CMV及鼠痘病毒ECTV等)的免疫应答反应。以前的研究表明,NK细胞在流感病毒感染早期发挥重要功能,但其作用机制非常复杂,多个课题组报道了不同的结论。一些研究发现NK细胞能够有效保护机体清除流感病毒感染,而另一些研究则发现NK细胞会加剧流感病毒感染引起的免疫病理,导致宿主致死率上升。NK细胞在流感病毒感染中的复杂功能被认为可能与宿主特异性及病毒感染剂量相关。

vtRNA是一类存在于vault核糖核蛋白复合体(vault ribonucleoprotein particles)中的非编码RNA。迄今为止,人类细胞中发现4种vtRNAs:vtRNA1-1、vtRNA1-2、vtRNA1-3和vtRNA2-1,它们由RNA聚合酶III合成,含有高度保守的II型内部启动子元件boxA和boxB序列。且在小鼠、大鼠等物种中,都表达相应的vtRNA。前人研究表明vtRNA与细胞耐药性和细胞凋亡相关,而vtRNA的其它功能所知甚少。

最近,中国科学院微生物研究所方敏课题组在NK细胞抗流感病毒功能研究中取得进展。研究发现,六种不同品系小鼠中,NK细胞在抗流感病毒感染中发挥不同的功能。在高剂量流感病毒感染后,NK细胞只在129小鼠中发挥了显着抑制流感病毒复制,提高小鼠存活率的功能。进一步的机制研究表明,129小鼠感染流感病毒后,NK细胞快速活化并在感染的早期被招募到肺部发挥抗流感病毒感染的作用。然而,在低剂量流感病毒感染后,NK细胞在129小鼠中的活化动力学与B6小鼠中相同,都没有起到显着抑制病毒感染的作用。因此,研究人员揭示了NK细胞免疫应答受到宿主遗传背景和感染剂量的影响,NK细胞反应的强度和动力学与NK细胞在抗病毒感染中起到的作用密切相关。该研究揭示了流感病毒感染中NK细胞功能复杂性的新机制,为流感病毒药物研究提供了新策略。

陈吉龙领导的研究组通过cDNA芯片等分析发现,流感病毒感染显著上调了宿主细胞内vtRNA家族的表达水平。进一步通过一系列实验,在流感病毒感染的A549细胞和小鼠肺组织中分别证实了病毒NS1蛋白诱导了vtRNA的高表达。深入的功能研究发现,宿主细胞中vtRNA的表达水平对病毒复制有深刻影响,当vtRNA表达受到人为敲低后,流感病毒的复制能力显著下降,反之,外源过表达vtRNA能够促进流感病毒的复制。该研究通过小鼠模型攻毒实验进一步证实了vtRNA对病毒复制的促进作用。动物病理分析显示,对照组小鼠在病毒感染后肺组织毛细血管扩张充血并伴有明显出血、水肿,病变明显;相比之下,病毒感染vtRNA敲低表达的小鼠,症状显著减轻。深入的机制研究表明,流感病毒通过其NS1蛋白诱导宿主vtRNA表达并利用vtRNA抑制抗病毒蛋白PKR的活化,从而抑制了PKR介导的宿主保护性免疫,促进了病毒的复制。该研究首次揭示了病毒蛋白NS1对PKR的抑制作用依赖于vtRNA的诱导表达,提出了一种崭新的作用机制。该项成果于10月20日在国际重要学术期刊Nucleic Acids Research上在线发表(Nucleic Acids Research, 2015; doi: 10.1093/nar/gkv1078)。

该研究成果已发表在国际免疫学杂志TheJournalofImmunology上(JImmunol.2016Feb15;196:1842-54.doi:10.4049/jimmunol.1501486),助理研究员周凯和博士研究生王静为共同第一作者,研究员方敏为通讯作者。

以上研究获得国家“973”计划项目、国家科技重大专项基金、国家自然科学基金等资助。

论文链接

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图1:流感病毒感染后vtRNA家族表达上调

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图2:流感病毒感染后小鼠组织病理变化情况。ASO-GFP:对照小鼠;ASO-mvtRNA:干扰vtRNA表达的小鼠。

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