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GEN:全球测序行业的10大巨头,中国占2席

The Scientist:2015年度十大创新产品 TheScientist杂志终于揭晓了2015年的十大创新产品,评出了对科研和医学领域影响较大的测序仪、试剂盒、基因组编辑产品和其他技术。

近日,GEN网站推出“Top 10 Sequencing Companies”榜单,盘点了全球测序行业10大巨头。其中,Illumina拔得头筹,中国企业占得2个席位,分别是华大基因。

如果是基因测序产业上游的公司,产品销售的目标客户广泛,横跨科研、医疗、商检领域,产品包括测序仪、DNA提取试剂盒、捕获试剂盒/多重子扩增试剂盒、建库试剂盒、上机测序试剂盒,其中测序仪、上机测序试剂盒两者是绑定的,DNA提取试剂盒、捕获试剂盒/多重子扩增试剂盒、建库试剂盒是可以用第三方的产品,国内企业可以从这三个方向切入,但是试剂盒中的最关键的工具酶以及分离材料等都还是以进口产品为主,壁垒较高,如果能实现这两个产品的进口替代,说明企业具有较强的技术实力。

值得注意的是,在高科技大行其道的时代一个增强版的传统技术强势逆袭:光学显微镜3DCellExplorer不需要标记就可以揭示活细胞中的显着细节。此外,生命科学领域近来最火的CRISPR基因组编辑技术在十大创新产品里面独占两席。

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Top1:GemCode测序平台

图片来源:16sucaiwang

目前全国涉及基因检测概念的公司有200余家,按照业务范围划分,这些公司可以分为:

如今越来越多的实验室配备了自己的DNA测序系统,比如Illumina台式测序仪。但这些测序仪只生成几百bp的读取,会丢失一些长距离基因组信息。

近年来,随着“精准医疗”的深入布局,基因测序行业市场迎来了大的爆发。得益于平台技术的进步、测序应用的拓展、各机构合作的拓宽以及测序成本的下降,下一代测序市场正在扩大。

①最上游的基因检测仪器开发企业;

10XGenomics公司近年夏天发布的GemCode测序平台解决了这一问题。作为一体化的分子条码和分析工具,GemCode将大片段DNA分配到凝胶珠里,然后用特殊oligo标记这些片段。对这些oligo和DNA进行测序,就可以用分析软件重建出准确的长距离基因组信息。

预计到2022年,全球NGS市场预计将达到105亿美元、124.5亿美元(MarketsandMarkets公司数据)。不过BIS Research的预测较为保守,认为市场增长速度将相对缓慢一些,预计2024年达到119.2亿美元。

②提供样本处理试剂和耗材的中上游企业;

这个系统目前售价为$75,000,可兼容Illumina测序仪。

无论具体数值将达到多少,毫无疑问的是,基因测序成本正在下降,从2007年底的1000万美元降至2013年底的5000美元,下降了4个数量级。2014年,Illumina公司在J.P. Morgan大会上发布了人们期待已久的HiSeq X10,开启了个人基因组1000美元测序的新格局。2017年,同样是在J.P. Morgan大会上,Illumina再一次“惊艳”业界——推出带有“百元基因组”光环的NovaSeq系列测序仪。

③提供第三方基因检测服务的中游企业;

点评:GemCode能与短读取测序仪兼容,很容易整合到现有的工作流程中。该平台用1.2ng材料就能给出定相的结构变异、单体型和其他遗传学信息,对于临床样本来说非常实用。

在这一份最新的“Top 10 Sequencing Companies”名单中,GEN官网罗列了全球10大顶尖测序公司,包括公司简介、2017年收入等信息。

④提供测序数据存储、分析和出具报告的下游企业;

Top2:MiSeqFGx法医基因组系统

1Illumina

⑤还有将这三部分整合起来提供CRO服务的商业公司

Illumina公司今年一月份发布的MiSeqFGxForensicGenomicsSystem,将二代测序带入了法医实验室。法医实验室过去依赖于低分辨率的毛细管电泳测序方法,而现在他们可以享受到高分辨率的基因分型。

2017年收入:27.52亿美元

当然如果公司研发实力和经济实力允许,大部分公司会选择向上下游产业链延伸,进一步提升自己的盈利能力。

MiSeqFGx配备有自定义的控制软件和分析软件,以及专门的法医文库制备试剂盒。该系统分析所有短串联重复序列,还追踪近两百个与法医相关的单核苷酸多态性。MiSeqFGx能够很好的检测高度降解的DNA样本或混合性样本,解决传统方法难以处理的问题。

在今年1月的J.P. Morgan大会上,基因测序行业龙头企业Illumina推出了一款更小的系统——iSeq™ 100,以“低成本”、“小尺寸”、“高精度”为优势的新型DNA测序仪。这一款只有一立方英尺的小盒子,售价仅为19900美元。这一变革有望让全球所有的实验室都有机会拥有DNA测序仪。去年,Illumina推出NextSeq 550Dx测序系统,旨在将NGS扩展至临床实验室。同时,Illumina与金域检验合作,将NGS技术应用于新的肿瘤学和遗传病检测领域。

按照基因检测公司的服务内容,主要可以分为四类:科研服务、第三方临床基因检测服务、直接面向个人的检测服务、非医疗基因检测服务。

点评:MiSeqFGx为法医鉴定领域带来了很大的改变,使人们首次可以同时分析常染色体STR、其他类型STR和一系列SNP。

2Thermo Fisher Scientific

我们今天的分享的内容重点关注的还是基因检测在医学诊断上的运用,这个领域受众广,附加值高,市场空间大。包括以下这些方面:

Top3:IonS5和IonS5XL

2017年收入:略低于4.1836亿美元

云顶集团登录,以科研的名义为患者提供医学诊断服务:医生在其中起主导作用,推荐有需要的患者去做基因检测,医生在其中所获得的好处是得到用药指导依据、科研数据、获得销售提成,这是当前肿瘤基因测序普遍采用的手段,因为目前国内只有NIPT获批临床的肿瘤高通量检测试剂盒,其他只能以科研的形式变相的进行医学诊断从而获取收益。纯科研基因检测市场在百亿级别。

ThermoFisher公司九月一日发布的两款新一代测序仪,为人们提供了更流畅的测序流程。从DNA到测序数据,整个过程的手动时间不到45分钟。IonS5和IonS5XL在IonTorrent技术的基础上添加了新的流体系统。据介绍,这两款测序仪得出的数据更加可靠,重现性更高,不会受到水质异常的干扰。运行该系统只需要用户准备好电源和网络连接。

今年1月31日,Thermo Fisher首席执行官Marc Casper为其NGS业务构建了一个“蓝图”,虽然这一部分收入不足公司总营收的2%,但是Marc Casper对NGS行业很乐观。2018年,公司将为研究人员提供Ion AmpliSeq技术。作为世界科学服务领域的领导者,Thermo Fisher 2017销售额达到209.2亿美元,较去年增长了14%。

批准为医院提供检测外包服务的第三方独立医学检验实验室:这些机构都能开展分子诊断服务,例如QPCR、ddPCR、基因芯片等,但是高通量测序在临床检测上的应用当前受到限制,只有在试点名单上的机构才能出具正式的临检报告,目前出台了第一批四个领域的试点名单,分别是遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断、肿瘤基因测序,试点单位名单由卫计委医政医管局和妇幼司共同制定。临床基因检测的市场空间在千亿级别。

4008com云顶集团,IonS5和IonS5XL采用即插即用的试剂,简化了测序仪的设置和相关操作。它们配备了三款新Ion芯片,Ion520、530和540芯片。S5和S5XL型号之间的主要区别在于计算能力。IonS5系统适合对周转时间没有限制的科研或转化实验室,而IonS5XL适合需要更快周转或更高通量的临床研究实验室。

3华大基因

商业化B2C基因检测:提供面向个人基因检测服务的商业公司一般提供的是非诊断性基因检测,而我国有许多直接面向个人的基因检测商业机构,业务范围甚至包括疾病风险、天赋基因、个性特征分析等一系列基因分析服务,未来有加强监管和整合的压力。市场空间在十亿级别。

点评:该产品显着简化了测序过程,用很少的样本就能快速得到测序结果,在基础研究和临床研究中都很有用。

2017年收入:3.323亿美元

非医疗基因检测服务:包括食品、环境微生物、刑侦检测、检验检疫等方面,属于碎片化市场,涉及领域多,空间在百亿级别。

Top4:OnDemandDeletionsinHumanHap1Cells

自2017年7月成功上市以来,华大基因承诺将推出更多的服务。今年1月,华大基因在J.P. Morgan大会上发布一项基于SMRT的测序服务,用于实现其旨在保护生物学的“生命周期表计划”。该计划旨在通过基因测序对物种进行数据挖掘,发现隐藏在数据背后的生命规律,最终实现“数字化动植物、数字化地球”的宏伟目标。

一、基因检测行业的监管情况和趋势分析

HorizonDiscovery公司推出的OnDemandDeletions人Hap1细胞系,可以根据用户要求用CRISPR-Cas9技术删除特定基因组区域。HAP1是类似成纤维细胞的永生细胞系,主要用于生物医学研究。这种细胞系的独特之处在于,它很接近单倍体,绝大部分染色体只有一个拷贝。

4安捷伦科技

我国基因产业处在市场兴起的初期阶段,监管制度还十分不完善,给人的感觉十分混乱。2014年以前,我国基因测序行业处于无监管状态;2014年2月,CFDA和卫计委叫停所有基因测序业务,对行业进行集中整顿;2014年3月,卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》,通知要求已经开展高通量基因测序技术,且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点,同时明确申请试点的基因测序项目。2014年12月,卫计委医政医管局发布遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断这三个专业的第一批基因测序临床试点名单;随后2015年1月,卫计委妇幼司正式批准108家医疗服务机构开展NIPT高通量测序技术临床试点,并审核通过13家机构开展植入前胚胎遗传学诊断临床试点;2015年3月,医政医管局发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量测序临床试点名单。此后CFDA批准了几款用于高通量测序的仪器、检测试剂等。

去年,Haplogen的人基因敲除细胞系曾被评上十大创新产品。该产品主要通过引入小插入或缺失,改变人类基因的编码区域。Horizon公司今年五月发布的OnDemandDeletions细胞系,进一步扩展了基因组修饰规模,可以研究去除非编码区域的效果。在指定要修改的基因组区域之后,研究者们可以在12周内拿到细胞。

2017年收入:约2.3亿美元

那么基因检测产业到底由谁监管,怎么监管,监管的范围是什么?我们做了以下梳理。

点评:CRISPR-Cas9系统为基因组编辑带来了一场革命,被认为有望问鼎诺贝尔奖。Horizon公司的精确基因组编辑产品,对转化基因组研究很有帮助。

安捷伦科技的诊断和基因集团发布的2017年营收额达到7.72亿美元,其中NGS业务占额“不足30%”。2016年,安捷伦向DNA测序技术开发公司Lasergen投资8000万美元,并获得其48%的股份。2017年,安捷伦进一步获得用于人类遗传学技术的分子和样本条形码专利组合,这些技术可以提高NGS检测的准确性和灵敏度。今年4月3日,安捷伦宣布与Lasergen签订一份最终协议,以1.05亿美元收购其剩余股份。

监管部门:整个基因检测行业涉及细分产业众多,包括医院、临检中心、仪器试剂、商业公司、不同的技术平台等,所以涉及的监管部门也较多。

Top5:NanoLucBinaryInteractionTechnology

5Qiagen

①发改委,从宏观上制定基因检测产业的发展规划:2015年6月,发改委发布《国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知》,其中提到要重点发展基因检测等新型医疗技术,并将在3年时间内建设30个基因检测技术应用示范中心,快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化;此外地方发改委还参与基因检测项目的定价,例如四川发改委定价无创产前2400元/次。

Promega公司19.1kDa的NanoLuc萤光素酶报告系统采用了NanoBiT技术(NanoLucBinaryInteractionTechnology),能够在活细胞中研究蛋白互作。这个荧光标记系统是围绕一对互补亚基建立起来的,发光明亮而且易于检测。与类似系统相比,NanoBiT“要灵敏得多,而且能用于难以转染的细胞,”爱荷华大学的StefanStrack教授说。

2017年收入:超1.15亿美元

②卫计委主要是对开展基因检测机构的资质进行审查和规范,具体由三个部分监管,分别是医政医改局、妇幼司、临检中心:医政医改局先后发布遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断、肿瘤诊断与治疗这四个专业的第一批基因测序临床试点名单,《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》,《肿瘤个体化治疗检测技术指南》等规范;妇幼司则针对产前检测在医政医改局试点名单的基础上增加了108家医疗服务机构开展NIPT高通量测序技术临床试点,并审核通过13家机构开展植入前胚胎遗传学诊断临床试点;临检中心的职责是承担临床检验质量管理与控制工作,运行全国临床检验室间质量评价计划,建立、应用临床检验参考系统,对开展基因检测服务的医学实验室进行评估和验收。

“NanoBiT能够检测和定量非常低水平的蛋白互作,这是它与先前技术的显着差异。过去我们需要大规模过表达这些蛋白,才能看到它们的互作,”Promega公司的KeithWood说。

在1月31日发布2017年全年及第四季度业绩时,Qiagen公开了其NGS业务的销售额,并表示了2018年NGS业务的目标——1.4亿美元,增长22%。“我们正在整合一系列新产品和平台,构建多重QIAseq NGS panel组合,继续提供NGS服务。” Qiagen CEO Peer M. Schatz对外表示。上个月,Qiagen和Natera公司表示将合作开发一种游离DNA检测技术,重点用于产前筛查。这一合作能为Natera带来高达5000万美元的收入。

③CFDA,对基因检测链上的仪器、试剂、分析软件进行监管,例如EGFR、KRAS、BRAF、C-KIT、CYP2C9、CYP2C19等基因的检测试剂盒、基因芯片等;在高通量测序方面,CFDA先后批准了几款应用于NIPT的测序仪和检测试剂,但是在肿瘤的诊断方面,目前还没有高通量测序仪和高通量检测试剂盒获批,试点单位只能以自制试剂的形式开展检测。

点评:能够比较简便地对小规模分子动态进行更加高通量的分析。用低分子量部件改进了蛋白互作的检测,对生物学功能的干扰比较小。

6Macrogen

技术的监管:基因检测中的技术平台主要有PCR、FISH、基因芯片、测序,目前除高通量测序临床服务制订了限制政策,只有试点单位才能出具临检报告,其他基因检测技术,如PCR、FISH、一代测序等的使用没有限制,临检单位只要通过了PCR实验室、病理学实验室认证就可以应用这些技术。

Top6:CRISPREpigeneticActivator

2017年收入:9540万美元

机构的监管:什么样的机构能够开展高通量测序临床服务?除了医政医改局和妇幼司发布的试点高通量基因测序技术临床试点单位名单外,还有卫计委批准的“个体化医学检测试点单位“,首批试点单位包括中南大学湘雅医学检验所、北京博奥医学检验所和中国医科大学第一附属医院这3家机构,个体化医学检测试点的广度和范畴,要高于高通量基因测序试点;此外还有一些地方卫生部门所批准成立的检验所,例如“南京高新精准医学检验所”。但是即使没有这些资质,测序服务机构也能以科研报告的形式提供检测服务,或者与试点医院成立联合实验室,享受利润分成。这些都折射出当前我国基因行业监管的不成熟,美国临检机构采取的是CLIA/CAP认证的形式,很大可能我国未来也会采取类似的认证资质。

Sigma公司九月份推出的CRISPR表观遗传学激活子,通过乙酰化相应组蛋白来启动目标基因。这一产品将CRISPR应用从基因组编辑拓展到表观基因组编辑。

作为韩国最大的测序公司,Macrogen已成立21年,2017年公司的收入比2016年增长了12%。“今年,我们将以高质量的基因分析服务为基石,加快未来医疗创新,提高在基因治疗领域的战略灵活性。”公司首席执行官Moon ji-young在一份声明中表示。Macrogen在美国马里兰州罗克维尔市设立的分支机构,2017年的销售额达到280万美元。

应用领域的监管:目前高通量测序临床上的应用还只能试点应用于遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断和肿瘤诊断与治疗四个专业方向。但是在心血管领域、感染性疾病、肠道微生物宏基因组学等领域,二代测序都有良好的应用前景,当前的临床高通量测序试点只是LDT试点在某个专业方向的具体应用,未来应用领域会越来越广。

JohnsHopkins大学的RichardLee指出,该产品很适合研究压力对大脑功能的影响。压力主要通过表观遗传学改变来影响大脑的基因表达,表观基因组编辑能够更好的模拟这种效果。“我感兴趣的不是敲除基因废除其功能,而是希望逆转已建立的表观遗传学标签。”

7Pacific Biosciences of California

仪器试剂的监管:由CFDA进行审批,高通量测序中需要申报的有测序仪、建库试剂盒、检测试剂盒、分析软件等。NIPT方面,CFDA先后批准了华大基因(BGISEQ-100基于life的Ion Torrent技术、BGISEQ-1000基于华大基因之前收购的Complete Genomics的测序技术)、达安基因(DA Proton基于life的Ion Torrent技术)、博奥生物(BioelectronSeq 4000基于life的Ion Torrent技术)、贝瑞和康(与Illumina合作的NextSeq CN500)的NIPT二代基因测序仪和配套试剂(13、18、21号染色体三体检测试剂盒、上机测序试剂);在肿瘤方面,目前目前还没有高通量测序仪和高通量检测试剂盒获批,试点单位只能以自制试剂的形式开展检测服务。从长远来看,多目标基因panel高通量检测试剂盒基本没有获批的可能,因为位点突变率很低,很难找到足够的病人开展临床试验,并且检测结果也无法去验证,所以这类试剂盒只能以LTDs的形式在临检实验室使用,无法外售;而少量目标基因的检测试剂盒可能会被CFDA审批,但是从检测成本来说,少量目标基因的检测成本不会比多目标基因检测低,所以终端价格相差不大,当与多目标基因panel一起进行市场推广的时候,并不具有优势。

CRISPR表观遗传学激活子就能做到这一点,用户可以根据自己的基因进行定制。除了CRISPR激活子以外,该产品还提供靶标Oct4的对照。CRISPR激活效果取决于目的基因,就Oct4而言表达水平可增加二十倍,Sigma公司的QingzhouJi介绍到。

2017年收入:9350万美元

总结:当前国内高通量测序在临床上的应用监管还很不成熟,试点名单是名义上具有出具临床检验报告资质的机构,并不是其他机构开展测序服务的限制条件,仪器、试剂的审批也不具备限制性,市场处于洗牌阶段,基因检测公司需要积极进行两手准备,一方面筹备临检资质的申报,积极布局医院终端,一方面着手仪器、试剂的审批。我国未来可能采取和美国类似的CLIA/CAP审批,优先布局医院渠道的有望受益。

点评:Sigmap300–basedCRISPR活化工具可以对目的基因进行表观遗传学修饰,对生物学研究和新药开发有很大的帮助。虽然现在只能作用于组蛋白,但修饰指定表观遗传学位点的能力,有望彻底改变表观遗传学驱动的肿瘤,比如AML、结肠癌和一些脑癌。

相比于2016年7860万美元的收入值,PacBio在2017年实现了19%的快速增长,其中一个关键原因在于中国企业对于测序产品的青睐,占据其销售额的30%之多。今年,PacBio宣布,安诺优达、华大基因先后引进Sequel® 系统测序仪,这一平台被广泛应用于植物、动物测序领域。

案例:在美国,只要通过了CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments,临床实验室改进法案)认证,第三方实验室就可以根据市场需求,开发出各种新的诊断试剂或服务,即自建项目或者自制试剂。这种检测只能在该实验室内使用,不能外传或者出售给其他任何实验室或者医疗保健机构,从而将风险控制在有限的范围,因而不需要FDA的批准。同时,由于CLIA认证的是实验室,所以并不需要对每个新服务或产品作出审批申请。医院或者病人可以根据自己的需要,选择相应的诊断项目。这个政策给了第三方实验室极大的自由空间,也带来了美国独立实验室的繁荣发展。CLIA 认证最独特的地方在于,实验室自建项目即使在没有FDA批准的情况下,也完全可以在其实验室范围内提供分子检测业务来指导临床。只要是有CLIA执照的实验室,他们自己研发的制剂、技术等也可以合法地进入临床,合理收费。这样做的好处就是:在巨大的医疗需求、和日新月异的新技术面前,所有的CLIA实验室可以跟据市场需求,快速地开发出各种新的诊断应用。同时,美国政府不必对应接不暇的每个新应用做出回应。而病人可以根据自己的需要,即时得到新的诊断服务。同时FDA可以选择FDA认为真正好的诊断方法做进一步认证,并以FDA的名义发布认证,以加速FDA认为好的诊断方法在市场上的应用。申报企业只要通过了CLIA认证,并能保证产品的质量,那么就可以直接应用于临床上。

Top7:Phenoptics

8金唯智

二、基因测序的行业焦点:重在服务

个性化的癌症免疫疗法需要收集大量的患者数据。在微环境中研究患者免疫细胞,对于癌症免疫疗法非常有帮助,加州大学的PaulTumeh说。Tumeh及其同事近三年来一直在和PerkinElmer公司合作开发Phenoptics平台。

2016年收入:8310万美元

基因测序重在服务,很难单独依靠商品来建立优势,这与免疫诊断、化学发光有所不同,因为基因检测归根结底都是DNA一级序列的检测,与二级、三级结构无关,检测原理相对简单,都是通过DNA引物靶定待测序列,然后通过引物延伸来实现序列的测定;相反,样品DNA的提取、建库和捕获的操作倒是比较繁琐,需要专业的技术人员去操作。上游仪器已然被少数几个公司所垄断,中上游的试剂盒产品并不具有很高的技术壁垒(当然如果能在建库环节和捕获环节形成明显技术优势,或者是开发出效率更高的工具酶,也是很有发展前景的),而且高通量基因检测试剂盒的审批存在较大的不确定性(未来可能参照美国CLIA认证的方式,具有资质的检测机构以LTDs自制试剂的形式使用,但是不通过药监局的审批就无法对外销售),医院样本量有限,先进入的肯定会占据诸多优势,NIPT市场已经接近饱和,肿瘤医院的争夺也日趋白热化,所以率先通过服务来抢占市场,这或许是较为稳妥的选择。

这个新推出的平台包括染色试剂盒、成像系统和分析软件,可以在福尔马林固定的组织中对免疫细胞进行原位表型分析。研究人员去年十一月曾在Nature杂志上描述过Phenoptics平台的应用:用anti-PD-1药物治疗黑色素瘤,并通过Phenoptics检测一系列免疫细胞的密度、定位和接近程度,比较患者对治疗的不同反应。“这是一个很有前景的平台,”Tumeh说。

金唯智是专注于基因组研究和基因技术应用的生物技术公司,提供DNA测序、基因合成、高通量测序、引物合成、分子生物学服务及GLP标准规范服务。自1999年成立至今,金唯智已成为业界增长最快的平台型企业。2017年,公司推出CLIA Sanger测序服务,将其扩展为临床基因组学测试,同时提供Amplicon-EZ系统化服务,为研究人员提供混合PCR产品测序。

医院是否会自行购置测序仪开展高通量测序?如果医院自己测序,那么临检测序机构势必难以竞争,所以思考这个因素是有必要的。这个问题要分开来看,一方面考虑用户的数量和需求,一方面考虑测序成本。以当前高通量测序用的最广泛的是NIPT和肿瘤诊治为例进行分析:

点评:该平台可对FFPE切片进行高度定量的表型检测,每批自动化处理200个样本。适用于基础和临床研究,有望给癌症研究和个性化医疗带来一场革命。

910x Genomics

在无创产前诊断领域,我国每年的新生儿在1500万人左右,潜在客户基数大,NIPT能够给出明确的诊断结果和对应的防治措施,而且结果关系到下一代的健康,检测价格在2400元左右,受众广泛;此外,NIPT对测序的精度要求不是特别高(目前主要是针对13、18、21号染色体的三体检查),检测是一个定量的过程,通常采用life ion torrent平台(目前获批的5款仪器里面3家申报的是ion torrent,而且美国已经有机构采用基因芯片来做NIPT),很多大型医院能够自行开展NIPT服务,第三方测序机构的目标市场应该在中小型医院。

Top8:XFpCellEnergyPhenotypeTestKit

2017年收入:7100万美元

但是高通量测序在肿瘤领域的应用就不太一样,我国每年新增肿瘤患者在450万人左右,肿瘤panel测序的价格在8千到2万之间,而且现在做肿瘤panel测序的患者主要目的是获得靶向药物用药指导,靶向药物价格比较昂贵,所以目标人群就更加狭窄了;此外,肿瘤检测对测序精度要求比较高,主要针对点突变或者微缺失微重复,对技术平台的要求高,通常采用Illumina Hiseq/next Seq测序仪,仪器设备昂贵,并且开机试剂耗材的花费高,如果没有足够的样本量,基本上每次开机都是亏损;并且肿瘤数据的分析比较复杂,需要专门的生物信息学人才和数据库,所以在肿瘤领域,我们认为高通量测序还是以第三方临检机构为主,目标市场在大型医院。

SeahorseBioscience的XFp细胞能量表型检测试剂盒,可同时测定活细胞中的两个主要能量生产通路,使用起来也非常简便。

这一收入值是2016年的两倍多。在今年1月的J.P. Morgan大会上,10x Genomics宣布推出Chromium系统的新版本,匹配有一个新软件“Supernova 2.0”。此外,公司还研发出一款产品Linked-Reads,一种旨在从较短reads数据中获得长片段基因组信息的测序技术。2016年,10x Genomics完成5500万美元的C轮融资,用于长读长测序技术的开发。

三、基因测序公司的发展方向:测序是起点而不是终点

XFp可以实时检测线粒体呼吸和糖酵解,计算基线代谢和压力代谢之间的差异。据介绍,XFp是唯一能测定细胞代谢潜能的产品。西奈山伊坎医学院的MadhavikaSerasinghe用这一试剂盒在黑色素瘤细胞中研究癌症突变与线粒体功能的相互影响。“我们看到了清晰的代谢改变,”她说。氧电极或ELISA微流体芯片也可以提供一些这样的信息,但XFp更加灵活和灵敏,速度也比较快。

10Oxford Nanopore Technologies

如果是基因测序产业上游的公司,产品销售的目标客户广泛,横跨科研、医疗、商检领域,产品包括测序仪、DNA提取试剂盒、捕获试剂盒/多重子扩增试剂盒、建库试剂盒、上机测序试剂盒,其中测序仪、上机测序试剂盒两者是绑定的,DNA提取试剂盒、捕获试剂盒/多重子扩增试剂盒、建库试剂盒是可以用第三方的产品,国内企业可以从这三个方向切入,但是试剂盒中的最关键的工具酶以及分离材料等都还是以进口产品为主,壁垒较高,如果能实现这两个产品的进口替代,说明企业具有较强的技术实力。在科研和商检领域,试剂盒的审批门槛较低,但是需要提供定制化服务;在医疗诊断领域,多基因的捕获试剂盒/多重子扩增试剂盒不大可能通过CFDA审批,只有通过认证的临检实验室才能够以自制试剂使用,因此这部分企业需要做两手准备,筹备建设临检中心,向服务端布局。

点评:在生命科学研究中适用范围很广,比如代谢、药物、基因组和蛋白组学研究。

2016年收入:630万美元

测序是起点而不是终点,做中游测序服务的机构,最大的市场还是在医疗诊断领域,除了通过提供服务获得收益外,测序机构最大的潜在优势是能够获得特殊患者的组织样本,并且获得基因数据的积累,这对于药物开发是十分便利的条件。比如说,肿瘤患者在使用某靶向药物后出现耐药性,测序机构通过基因测序发现了新的耐药位点(这是PCR、基因芯片这种检测已知突变位点的技术所不具备的优势),那么这个位点就是下一款靶向药物的开发方向,并且测序机构还可以获得患者的肿瘤组织,以此培养原代细胞株,作为药物开发的细胞模型,这就比其他的药物研发机构拥有更多的先发优势。我个人看好思路迪的发展模式,以自己的测序服务为桥梁,打通患者、医院、CRO企业,测序结果提供用药指导,同时反过来链接下游药物开发和临床试验,形成良好的反馈机制。

Top9:CelseePREP400和CelseeANALYZER

Oxford Nanopore以开发制造“小型便携式测序仪”而闻名,旗下的MinION测序仪开启了手持式纳米孔测序的热潮。上个月,Oxford Nanopore完成最新一轮融资。这笔资金将用于支持下一阶段的商业扩展,包括在Harwell建立34000平方英尺的工厂。据外媒报道,Oxford Nanopore去年的订单增加了2倍,约为2350万美元,并预计今年将再涨3倍,达到7500万美元。

案例(美国肿瘤测序公司Foundation Medicine):Foundation Medicine是一家专注于肿瘤高通量测序的商业公司,该公司专有的平台可产生对病人的个体癌症可操作的基因组信息,使医生能够在临床实践中优化治疗,使生物制药公司制定有针对性的癌症疗法更加有效。

液体活检是跟踪人体癌症发展的微创途径,非常有吸引力。循环肿瘤细胞分析是近年来液体活检的热门,能提供蛋白、DNA和RNA活性的全面信息。但在血液样本中收集罕见的CTC并不容易。

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该公司以二代基因测序技术为基础,根据癌症基因测序结果给肿瘤患者提供精准的用药指南。该公司的基因测序技术能够发现导至患者罹患癌症的基因突变,让“个体化用药”走进了新领域,让医生能够根据患者的遗传信息进行有针对性的癌症治疗。

今年面世的CelseePREP400样品制备系统,是一种从血液样本分离CTC的自动化设备。“可以处理大量血液,无需任何预处理,”CelseeDiagnostics公司CEOKalyanHandique说。除了捕获活CTC,CelseePREP400还能将其染色以便进行多种分析。CelseeANALYZER可以对这些细胞进行快速的成像分析。ThomasJefferson大学的PaoloFortina认为,这一套产品的表现非常可靠。

图片来源:Pixabay

Foundation Medicine的服务需要医生订购,患者只需提供10余个病例组织切片或者一管几毫升的血液。从提取肿瘤细胞的DNA到最终的报告,持续时间14-21天,其中包含了检测出来的癌症基因突变情况,以及针对每一种突变基因给出的用药指导建议。

点评:这个平台在许多实验室获得成功,口碑很好。增加了实验的简便性,有望显着推动癌症研究的发展。

除了这10家巨头之外,业内还有很多公司在测序行业扎实布局,例如2017年收购GATC的 Eurofins Group以及与Illumina合作开发bioMérieux EpiSeq™的bioMérieux公司。

Foundation Medicine提供两种产品,FoundationOne和FoundationOne Heme。两种产品均是以二代基因测序为基础,使用的测序仪包括Illumina HiSeq 2000 system和 Life Technologies' Ion Torrent。FoundationOne检测适用于所有实体瘤,检测315个癌症相关基因的编码区域以及28个基因的内含子重排,费用为$5800。FoundationOne Heme检测针对血液恶性疾病、淋巴瘤、白血病等,检测405个基因的编码区序列和31个基因的内含子重排,以及265个基因的RNA序列来检测基因融合,费用为$7200。FoundationOne检测的方法在2013年10月时发表在了Nature Biotechnology上。

Top10:3DCellExplorer

此外,GEN网站并未囊括提供测序解决方案的知名企业,包括:

进行癌症基因测序检测需要癌症基因的数据库,公司因而建立了数据库FoundationCORE。公司在2014年12月推出了浏览器ICE 2,该浏览器的一大特点是“患者匹配”功能。临床医生可以通过它在已有的知识库FoundationCORE中搜索,寻找与患者肿瘤基因组类似的其他患者的信息。ICE 2的一个新的组成部分是PatientMatch,是一种利用FoundationCORE来增加FoundationOne和 FoundationOne Heme使用率的技术工具。通过PatientMatch,使用ICE 2网络的医生可以与在治疗具有类似基因资料病人的医生相联系,和他们分享诊断结果合治疗方案。根据公司2015年第三季度的报告,FoundationCORE已包含6万个临床病例信息。

Nanolive公司的3DCellExplorer显微镜可以观察到活细胞的内部运作,无需任何染色或标记。这个显微镜利用不同角度的光折射检测细胞,分辨率可达200nm。

2013年,罗氏关闭了6年前从CuraGen收购的454生命科学业务,但保留了罗氏测序基因测序解决方案业务,专注于简化工作流程和分析服务。去年,罗氏推出AVENIO循环肿瘤DNA分析试剂盒。

Foundation Medicine一直在努力的一个领域是医保问题。2014年,密歇根州的大溪城重点卫生部门宣布把Foundation Medicine的癌症基因组分析服务纳入医保范围;Google表示谷歌公司将该公司的癌症基因的DNA检测服务,作为其员工福利计划的一部分。Foundation Medicine还通过了McKesson诊断交易所和美国国家综合癌症网络的认可,能够对非小细胞肺癌进行全基因组检测,并且收到了独特的Z-code标识符。此外,Foundation Medicine首席财务官Jason Ryan表示,医保范围不仅在肺癌中逐步扩大,还将会逐步涉及到其他疾病服务。

激光在照射样本时转动360度进行全方位扫描。“通过这种扫描,我们建立了许多全息图并由此获得3D结构,”Nanolive公司的LisaPollaro说。“我们检测细胞部件的折射率,这取决于它们的组成和光密度。”随后电脑屏幕会出现一个灰度图,用户可以对其进行数字化染色。3DCellExplorer可以用来实时成像分裂、受精等细胞过程。

美国BD公司(Becton, Dickinson, and Co.)通过其生物科学部门向生命医学提供NGS解决方案。2017年,BD公司年收入为11.39亿美元。去年,BD推出BD Rhapsody,一种分析RNA表达的单细胞平台,可以节省测序的成本。

Foundation Medicine的营业收入主要来自两个方面,一个是来自生物制药公司,另一个是来自临床诊断。2015年第三季度,来自生物制药公司的收入为1170万美元,与去年同期相比增长75%;来自临床诊断的收入为1370万美元,与去年同期相比增长40%,营收增长非常明显。

点评:这是一种非侵入性的观察途径,能实时检测细胞过程和动力学,实现单细胞和亚细胞水平的分析,适用范围很广。

PerkinElmer同样也布局了NGS方案提供的业务。今年2月,公司宣布以1940万美元收入RHS公司,从而获得DOPlify平台。同时,PerkinElmer整合一系列不同的NGS平台和工作流程实现细胞内线粒体DNA的检测工作。

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